POR GABRIEL ALVES – SÃO PAULO, SP (FOLHAPRESS)

Num esforço para mostrar as possíveis virtudes da cloroquina e da hidroxicloroquina, entusiastas elaboraram uma lista que contém informações sobre 72 pesquisas.

Esse material já circula há alguns meses e vem ganhando corpo. A mensagem que querem passar, e com a qual diversos cientistas concordam, é que o debate sobre a eficácia da drogas contra a Covid-19 está longe de acabar.

Os autores, anônimos, do site C19study.com criaram uma espécie de placar que contabiliza pesquisas favoráveis ou não ao uso das substâncias.

Três quartos dos trabalhos reunidos no site até o dia 14 trazem resultados de alguma forma favoráveis às drogas.

Mas ensaios clínicos randomizados (ou RCTs, na sigla em inglês), não encontraram nenhum benefício no uso dos fármacos.

Os RCTs são considerados padrão-ouro; neles os pacientes são distribuídos aleatoriamente entre os grupos e podem receber tanto placebo ou tratamento com a medicação investigada, o que ajuda a evitar o surgimento de vieses na análise e nas conclusões.

Por não haver evidência positiva em RCTs, a comunidade científica tende a duvidar do potencial dessas duas drogas contra a Covid-19.

A briga se aqueceu mais quando um trabalho que apontava riscos da cloroquina, publicado na revista The Lancet, foi questionado. Houve acusações, sem provas, de que os autores teriam motivações políticas e financeiras.

O fato de as drogas terem sido abraçadas por lideranças como o presidente Jair Bolsonaro (sem partido) e o presidente americano, Donald Trump, deu novos contornos a uma discussão que deveria ser técnico-científica.

A cloroquina e a hidroxicloroquina se tornaram os medicamentos mais pesquisados para o combate à Covid-19: dos 1.674 ensaios clínicos (contabilizados até 14 de agosto) que buscam tratamentos, mais de 200 empregam as substâncias, velhas conhecidas do combate a doenças como malária e lúpus.

Um dos problemas do C19study é acolher sem nuances estudos muito diferentes, por exemplo, em dimensão.

 

Foto: AEN

 

Assim, um estudo randomizado com 62 pacientes na China que mostrou que o grupo que tomou hidroxicloroquina teve evolução mais branda da infecção pesa, para o placar, o mesmo que outro, britânico, com 1.561 pessoas, segundo o qual a cloroquina nada ajudou os pacientes e teria aumentado riscos.

Ambos os trabalhos aguardam revisão por cientistas independentes. Apesar da discrepância do número de participantes, os dois pesam o mesmo na contagem do site, um a favor e um contra.

Outro problema da análise do C19study é trazer, no rol de evidências, notícias e entrevistas de pesquisadores e releituras de estudos, geralmente em favor dos fármacos.

“O site é útil por reunir essas referências de forma acessível, mas são questionáveis as maneiras como tiraram conclusões sobre alguns estudos, assim como o uso de algumas evidências indiretas, como a comparação de mortalidade entre países que aderiram ou não ao uso do medicamento”, afirma Cláudia Paiva, professora de imunologia da UFRJ.

“Um mérito dele é acabar com a repetição de que não existem estudos favoráveis ao uso da hidroxicloroquina.”
Daniel Tausk, professor de matemática da USP, diz que o site “é muito útil como agregador de referências”. Mas pondera: “Os comentários sobre cada estudo devem ser lidos com uma dose de ceticismo; o mais recomendável é estudar os artigos em si”.

Para Tausk, os estudos que vêm sendo realizados carecem de análises estatísticas melhores, que permitam enxergar de fato o que os dados podem revelar. “É necessário tirar a política do debate científico. Estudos randomizados bem desenhados, com amostras grandes, também são bem-vindos, testando os protocolos que estão sendo de fato propostos, na fase correta, dose correta e drogas adjuntas corretas”, diz.

Para o professor, apesar de não haver um estudo capaz de encerrar a questão, tanto os testes de tratamento precoce quanto os de pós-exposição mostram efeito positivo, que muitas vezes passa batido pelos autores dos estudos.
“Respeitadas as doses adequadas e eliminando contraindicações específicas, a segurança da hidroxicloroquina fica mais evidente a cada estudo novo”, diz Tausk.

Chefe de infectologia da Unesp e consultor da Sociedade Brasileira de Infectologia, Alexandre Barbosa diz que o C19study iguala estudos muito díspares. “Aqueles que apontam para a falta de eficácia são estudos de maior qualidade”. Ele frisa que os estudos padrão-ouro não mostraram ainda benefício.

O Brasil participou da empreitada global para esmiuçar os efeitos da hidroxicloroquina com o estudo Coalizão-1, que envolveu 55 hospitais e investigou a droga em associação ou não com o antibiótico azitromicina em mais de 500 pacientes com sintomas de leves a moderados de Covid-19.

O resultado foi um prognóstico semelhante entre os grupos, com 3% de mortalidade e cerca de dois terços dos pacientes em casa após 15 dias. Os resultados saíram na revista científica The New England Journal of Medicine (NEJM), uma das mais importantes do mundo, em 23 de julho.

No C19study, o trabalho foi catalogado como evidência negativa para o uso da hidroxicloroquina, mas não sem críticas. Há menções a desvios de protocolo e a um possível erro na randomização, com mais homens no grupo com hidroxicloroquina, o que pioraria o prognóstico do grupo.

Paiva, da UFRJ, também vê problemas na análise brasileira. “Metade do grupo iniciou tratamento em até sete dias depois do início dos sintomas, mas 40% dos pacientes estavam recebendo oxigênio e os demais foram hospitalizados por razões que não foram esclarecidas”, diz.

Segundo a pesquisadora, o grande número de instituições, muitas com apenas um participante, também pode criar ruído na análise.

Na mesma NEJM, em 3 de junho, saiu o trabalho de pesquisadores dos EUA e do Canadá. David Boulware e colegas testaram a hidroxicloroquina como profilaxia após contato próximo com alguém contaminado, em um estudo randomizado e duplo-cego, com amostra de 821 pessoas.

Num ensaio duplo-cego, nem pacientes, nem pesquisadores sabem quem está tomando placebo e quem, o fármaco em estudo, o que diminui a chance de vieses.

O grupo controle -nome dado aos que recebem placebo- desenvolveu a doença em 14,3% dos casos, contra 11,8% do grupo que recebeu hidroxicloroquina. A diferença não foi considerada significante, o que levou os cientistas a concluírem que a droga não foi capaz de frear o desenvolvimento da doença.

Apesar disso, no C19study esse estudo é classificado como pró-hidroxicloroquina.

“O artigo encontra uma estimativa positiva para o efeito da hidroxicloroquina, mas inconclusiva estatisticamente, pois a amostra não era grande o suficiente”, diz Márcio Watanabe, professor de estatística da UFF (Universidade Federal Fluminense).

Mas, segue, conclui “erradamente que o tratamento não é eficaz”. “Há muitos outros erros além desse. Existem muitos grupos estudando os artigos sobre Covid-19. Vários deles já apontaram erros como esse em diversos artigos.”

Uma reanálise de dados feita por Watanabe aponta que poderia, sim, haver efeito benéfico e estatisticamente significante da cloroquina, segundo quão cedo se inicie o tratamento. Ele chegou a contestar o artigo, mas, depois de ser ignorado pela revista, publicou a análise em um repositório de trabalhos científicos.

Questionado sobre o artigo de Watanabe, David Boulware disse à reportagem que o trabalho do brasileiro ainda não foi revisado por pares e está incorreto.

“Ele usa o teste estatístico errado com os dados errados para afirmar que há uma associação que não há. Nós apontamos essa tendência, ela é interessante, mas não há diferença estatística.”

Com base na análise de Watanabe, o C19study considera o estudo de Boulware “positivo” para a hidroxicloroquina.
A maioria das publicações até agora, tanto no C19study quanto em indexadores tradicionais, porém, refere-se a estudos observacionais.

Esse tipo de estudos tem dois problemas, segundo Luís Correia, professor da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública e especialista em medicina baseada em evidências.

O primeiro é o efeito de confusão: diferenças entre amostras não randomizadas ocasionam diferenças de prognóstico que não podem ser atribuídas ao tratamento.

O segundo é o viés de publicação: usualmente, estudos observacionais não são planejados nem têm protocolo prévio. “Eles tendem a ser publicados na medida em que mostram resultados ‘interessantes'”, diz. Isso explicaria o volume de estudos observacionais pró-cloroquina.

“Entre 80% e 85% das pessoas têm evolução muito boa ficando em casa quietinhas e tomando líquido.

Estudos observacionais em uma doença com esse comportamento não conseguem fornecer bons dados. Seria necessário um número imenso de pessoas, afirma Raquel Stucchi, professora de infectologia da Unicamp.

“No início eu apostava muito na cloroquina, mas agora não tem mais como achar que ela tem efeito”, diz a médica.

“Vale lembrar que ensaios clínicos não servem para provar ineficácia, já que provar inexistência é impossível. O propósito inicial é comprovar eficácia e, ao não conseguir comprová-la com bons estudos, ficamos com a premissa inicial de que não posso afirmar que o tratamento é benéfico”, frisa Correia.

Apesar da diversidade de pensamento, os cientistas ouvidos são unânimes em dizer que a politização atrapalha os estudos. “A discussão deveria ser puramente técnico-científica.

Outras terapias, como o uso do plasma de pessoas curadas, não têm o problema político, mas têm os mesmos entraves de financiamento e técnicos, o que gera pesquisas com amostras pequenas e, portanto, resultados inconclusivos”, diz Watanabe.